关键词:
超声异常
超声软指标
拷贝数变异
非整倍体
基因型-表型关联
基因组拷贝数变异测序
摘要:
背景:胎儿超声异常和超声软指标是行遗传学检测的常见指征。对于超声异常的胎儿,识别其遗传学病因对于确定预后、告知复发风险和指导临床管理具有重要意义。非整倍体和致病性拷贝数变异(pathogenic copy number variations,pCNV)是超声异常胎儿的常见遗传学病因。然而超声异常胎儿的非整倍体/pCNV检出率取决于所累及的系统类型和数量,明确各超声异常亚类与非整倍体/pCNV的相关性对于合理选择遗传学检测方法至关重要。产前超声的另一常见发现为超声软指标,其常被认为是胎儿非整倍体的潜在风险因素,有研究显示部分超声软指标亦与pCNV相关。由于缺乏对超声软指标胎儿的大样本遗传学研究,大部分超声软指标与非整倍体/pCNV的相关性目前仍不明确,对于这些超声软指标是否以及需要进行何种遗传学检测尚无统一共识或临床指南。此外,目前大多数基因型-表型的关联研究都是聚焦在出生后,有关pCNV与产前表型的研究非常有限,基于大样本队列的pCNV-超声表型的关联研究可以为产前遗传咨询提供重要依据。
目的:分析不同超声异常和超声软指标胎儿的非整倍体/pCNV检出率,为不同超声发现进行合适的遗传学检测策略提供参考依据。对致病性染色体异常和产前超声特征的相关性行基因型-表型关联,以表征特定遗传综合征的主要产前表型,并分析相关表型的关键基因,为遗传咨询提供重要信息。
方法:本研究收集2016年10月至2022年6月来自多中心行侵入性产前诊断的样本,所有孕妇均行超声检查和全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)。将样本分为超声异常组(13,312例)、超声软指标组(9,123例)和超声正常且孕妇高龄组(12,730例);超声异常组分为12个亚类,超声软指标组分为11个亚类。各组pCNV检出率以超声正常且孕妇高龄组为对照,比较采用Fisher精确检验法。另外,通过对比致病性染色体异常胎儿和染色体正常胎儿的产前超声特征,分析各致病性染色体异常的主要相关产前表型,进行基因型-表型关联。
结果:
(1)超声异常组胎儿的非整倍体和pCNV检出率分别为6.60%(878/13,312)和6.24%(831/13,312)。非整倍体/pCNV检出率与超声异常的数量呈正相关。早孕期发现的超声异常其非整倍体检出率显著高于中孕期和晚孕期(P<0.05),而各孕期超声异常的pCNV检出率无明显差异。
(2)在孤立性超声异常中,非整倍体检出率最高的是胎儿水肿(34.85%,92/264),其次是颈部水囊瘤(24.76%,103/416)和腹壁缺损(13.71%,24/175),特别是当胎儿水肿合并颈部水囊瘤时,其非整倍体检出率高达64.94%(50/77)。
(3)除羊水量异常和胎儿水肿外,其余10类超声异常的pCNV检出率均显著高于对照组(P<0.05,OR=2.05-4.06),其中pCNV检出率最高的是腹壁缺损(7.43%,13/175),其次是心血管系统异常(7.07%,256/3,620)和骨骼系统异常(6.72%,52/774)。
(4)本研究关联到4个非整倍体和19个pCNV的主要超声异常表型,细化表型并对最小共同区间覆盖的基因进行分析,我们发现22q11.21缺失与法洛四联征/右位主动脉弓相关,主要与TBX1基因有关。17q12缺失与肾脏回声增强相关,主要与HNF1B基因有关。16p11.2缺失与半椎体相关,主要与TBX6基因有关。5p15.33-p14.2缺失与小脑小/发育不良相关,可能与TRIO基因有关。此外,4p16.3-p16.1缺失与肾脏小、3q25.2-q29重复与脐膨出以及7q31.33-q36.3重复与心血管系统异常相关。
(5)超声软指标组胎儿的非整倍体和pCNV检出率分别为3.04%(277/9,123)和3.40%(310/9,123),且多发超声软指标的非整倍体/pCNV检出率显著高于孤立性超声软指标(P<0.05)。
(6)在孤立性超声软指标中,鼻骨缺如/发育不良的非整倍体检出率最高(5.22%,83/1,591),其次是脉络丛囊肿(3.32%,39/1,173)和NF增厚(2.88%,7/243)。4类孤立性超声软指标的pCNV检出率高于对照组(P<0.05,OR=1.69-3.31),包括NF增厚、单脐动脉、轻度脑室扩张和鼻骨缺如/发育不良。
(7)本研究发现右锁骨下动脉迷走与22q11.2缺失相关,轻度脑室扩张与16p11.2缺失和17p11.2缺失相关,而NF增厚与16p13.11缺失、10q26.13-q26.3缺失和8p23.3-p23.1缺失相关。
结论:
(1)本研究基于目前已知的最大产前样本队列全面地阐述了12类超声异常和11类超声软指标与染色体